آمار بازدیدکنندگان

2214756
امروز
دیروز
کل
745
1131
2214756
IP 18.234.111.56

ورود کاربران

پیج اینستاگرام

noorgene@

با عضویت در این پیج

از مطالب علمی ژنتیک و پزشکی

مطلع شوید
کانال تلگرام
noorgene@

 

آزمایشگاه نورژن در گوشی شما

66551#*6655*

 

امتیاز کاربران
ضعیفعالی 

نوروفیبروماتوز:

ابتدا در متون پزشکی قرن هجدهم به علائم بالینی نوروفیبروماتوز(NF) اشاره شده است، اما از نظر تاریخی این بیماری معمولاً با نام فون رکلین هاوسن همراه است. این آسیب شناس آلمانی در سال 1882 واژه نوروفیبروما را ابداع کرد.

نوروفیبروماتوز یکی از رایج ترین اختلالات ژنتیکی در انسان شناخته شده است. این بیماری زمانی شهرت عمومی یافت که اظهار شد ژوزف مریک، مرد فیلی، احتمالا به این بیماری مبتلا بوده است. به هر حال[مطالعه دوباره اسکلت و عکس های مریک نشان داد] که امروزه بسیاری عقیده دارند که او نوروفیبروماتوز نداشته است و بجای آن بیماری بسیار کمیاب تری به نام نشانگان پروتئوس مبتلا بوده است. دو نوع اصلی نوروفیبروماتوزNF1و NF2وجود دارد. هر دوبیماری بویژه NF2را می توان زیر عنوان نشانگان های سرطان خویشاوندی قرار داد، اما در اینجا با جزئیات بیشتری تشریح می شوند. بروزNF1که تاکنون رایج تر است ، تقریباً برابر با 1 در3000 تولد است. بروز تقریبیNF21 در 35000 بوده و شیوع آن در حدود 1 در 200.000 است.

ویژگی های بالینی:

برجسته ترین علائم NF1زخم های کوچک پوستی رنگدانه یی بنام لکه های شیر قهوه ای(CAL) و تکه های گوشتی نرم کوچک به نام نوروفیبروماتا هستند. لکه های شیر قهوه ای ابتدا در اوایل کودکی ظاهر شده و تا زمان بلوغ، هم در اندازه و هم در تعداد افزایش می یابند. دست کم 6لکه شیرقهوه یی به قطر دست کم 5میلی متر برای تشخیص در دوران کودکی لازم اند.کک مکی های زیربغلی و یا کشاله یی نیز باید وجو داشته باشد. نوروفیبروماتا تومورهای خوش خیمی هستند که به طور معمول در پوست ایجاد می شوند. این تومورها در دوران بلوغ یل پس از آن ظاهر شده و با افزایش سن تعداد آنها افزایش می یابد.

 

دیگر یافته های بالینی در NF1عبارتند از:

کک مکی شدن زیربغل، ماکروسفالی(سربزرگ)نسبی و غده ها یا گره های لیش. این علائم ، هامارتوم های کوچک پیگمانته ی بی ضرر در عنبیه هستند. معمول ترین مشکل که در یک سوم موارد کودکی رخ می دهد ، تأخیر توسعه یی و تکوینی خفیف است که با اختلال یادگیری غیرشفاهی مشخص می شود. در بسیاری از این افراد  در خلال سالهای مدرسه بهبود چشمگیری

مشاهده می شود. بیشتر افراد NF1زندگی طبیعی سالمی داشته و بی جهت از بیماری خود رنج نمی برند. باوجود این، شمار اندکی از بیماران یک یا چندشکل اصلی مثل صرع، تومور سیستم عصبی مرکزی یل اسکولیوز را بروز می دهند.

ژنتیک بیماری:

NF1توارث غالب اتوزومی نشان داده و واقعاً تا سن 5سالگی نفوذپذیری کامل دارد. آثار بیماری بسیار متعیر است و اعضای مبتلای یک خانواده می توانند تفاوت های کاملاً مشخصی در شدت بیماری نشان دهند.علائم بیماری در دوقلوهای MZمبتلا ، معمولاً بسیار شبیه هم هستند. بنابراین بروز متغیر در اعضای خانواده که جهش یکسانی دارند احتمالاً  به دلیل تأثیرات ژن های تعدیل کننده در لوکوس های دیگر است. در حدود50درصد مواردNF1به دلیل جهش های جدید رخ می دهد، میزان تخمینی نرخ جهش تقریباً 1 در 10.000گامت است که این مقدار 100برابر بزرگتر از میانگین میزان نرخ جهش در هر نسل در هر لوکوس انسانی است. در مورد اینکه از والدین سالم(غیرمبتلا) ، کودکان مبتلا به NF1متولد شده باشد ، گزارش های اندکی وجود دارد. این موارد نمونه هایی از موزاییسم گنادی معمولاً والدی در خاستگاه هستند.موزاییسم سوماتیکی در NF1با علائم محدود به بخش ویژه یی از بدن آشکار می شود.این وضعیت به عنوان NFقطعه یی ذکر می شود.

 

ژن نوروفیبروماتوز تیپ1 و فراورده ی پروتئینی آن:

در سال 1987[با استفاده از نشانگرهای چندشکل DNAبرای هر اتوزوم یا کروموزوم جنسی همراه با اخذ رضایت اعضای متعلق به شماری از خانواده های بزرگ جهت شرکت در یک پژوهش،] نقشه ژن NFبر روی کروموزوم17 و هم جوار سانترومر تعیین شد. با شناسایی دو فرد مبتلا بهNF1که هر دو فرد جابجایی متعادلی با نقطه شکستگی در 17q11.2داشتند، جداسازی ژنNF1تسهیل شد. ژن NF1پروتئینی به نام نوروفیبرومین را کد می کند. این پروتئین با پروتئین فعال کننده GTPآز(GAP) هومولوژی ساختاری دارد که با کاهش فعالیت تنظیمیRASدر انتقال سیگنال نقش مهمی ایفا می کند. از دست رفتن هتروزیگوتی نشانگرهای کروموزوم17 در چندین تومور بدخیم بیمارانNF1و در شمار اندکی از نوروفیبروم های خوش خیم مشاهده شده است. این مشاهدات نمایانگر آن است که ژن NF1به عنوان یک فرونشاننده یا سرکوبگر تومور عمل می کند.

ژن های دیگری مشتمل برTP53واقع بر روی بازوی کوتاه کروموزوم17 در توسعه و پیشرفت تومور درNF1درگیر هستند.برعکس، معلوم شده است که ژن NF1در بروز تومورهای پراکنده که باNFهمراه نیستند، مانند کارسینومای کولون، نوروبلاستوما و ملانومای بدخیم نقش دارد.این مطالعات تأکید کننده نقش مهم ژن NF1در رشد و تمایز سلولی است.

همبستگی ژنوتیپ –فنوتیپ :

در ژن نوروفیبرومین بیش از100جهش متفاوت شامل حذف شدگی ها، درجی ها یا واردشدگی ها، دوتاشدگی ها و جایگزینی ها نقطه ای شناسایی شده است. بیشتر این جهش ها به ناقص شدگی شدید پروتئین یا فقدان کامل بیان ژن ها منجر می شوند. تاکنون شواهد اندکی پیرامون ارتباط بین جهش های ویژه و علائم بالینی وجود دارد. این امر با گزارش هایی که در رابطه با گوناگونی چشمگیر و قابل توجه درون خویشاوندی ارایه شده است، سازگاری دارد و بر تأثیرات احتمالی ژن های تعدیل کننده اشاره دارد. مبتلایان واجد حذف شدگی های بزرگ  مانند حذف همه ژنNF1، شدت ابتلا به مراتب بیشتری دارند که با کمبود هوشی برجسته و تا اندازه یی عادت شبه مارفانی و نیز نوروفیبروم های پوستی بیشتر از میانگین، همراه هستند.

نوروفیبروماتوز تیپ2:

درNF2لکه های شیرقهوه ای و نوروفیبروم ها رخ می دهد، اگرچه نسبت بهNF1شیوع کمتری دارند. شاخص ترین نشانه NF2بروز تومورها در اوایل دوران بلوغ است که عصب هشتم مغزی را گرفتار می کنند. به این تومورها که گاهی هنوز نروم های شنوایی گفته می شود، امروزه بجای آن واژه ی شوانوماهای وستیبولار ترجیح داده می شود. انواعی از تومورهای دیگر سیستم عصبی مرکزی نیز به فراوانی رخ می دهد، هرچند بیش از نیمی از این موارد بدون نشانه هستند. شوانوماهای نخاعی و محیطی غالب اتوزومی که صدمات عصب هشتم مغزی ندارند، بخوبی تشخیص داده می شوند و شوانوماتوز نام دارند. مشخصه ی چشمی که در NF2و نه درNF1مشاهده می گردد،کاتاراکت است که رایج بوده اما اغلب تحت بالینی(فاقد تظاهرات بالینی)است.

با استفاده از آنالیز پیوستگی در سال1987 نقشه لوکوس NF2بر روی کروموزوم22qتعیین گردید. ژن مربوطه، شوانومین،در سال1993 همسانه سازی شد. این ژن گستره ی 110kbداشته و 17اگزون دارد.تصور می رود فراورده ی ژن[ که گاهیی مرلیت خوانده می شود] پروتئین سیتو اسکلتونی است که بعنوان فرونشاننده ی توموری عمل می کند.

کاربردهای بالینی و چشم اندازهای آینده:

مشخص شدن نقشه ژن نوروفیبرومین توانایی انجام تشخیص پیش از تولد و تشخیص پیش از بروز علائم را با استفاده تر آنالیز پیوستگی یا بررسی مستقیم جهش فراهم نموده است. در عمل تعداد بسیار کمی از خانواده ها مایل به پیگیری و استفاده از راهکارها هستند. بخشی از این امر بدلیل آن است که NF1را بعنوان یک بیماری خطرناک نمی شناسند و قسمتی به این دلیل است که آنالیز جهش در پیش بینی شدت بیماری مددکار نیست. درحال حاضر درمانی برای NF1وجود ندارد. در غیاب ژن درمانی، استفاده از دارو درمانی در جهت تنظیم افزایشی فعالیتGAPنوروفیبرومین یا تنظیم کاهشی فعالیت RASمی تواند مفید واقع شود.به هرحال مشکل آن است که چگونه این راهکارها در مورد بافت های گوناگون هدف مانند سیستم عصبی مرکزی به کار گرفته شود.