آمار بازدیدکنندگان

2446357
امروز
دیروز
کل
195
840
2446357
IP 35.173.234.140

ورود کاربران

پیج اینستاگرام

noorgene@

با عضویت در این پیج

از مطالب علمی ژنتیک و پزشکی

مطلع شوید
کانال تلگرام
noorgene@

 

آزمایشگاه نورژن در گوشی شما

66551#*6655*

 

امتیاز کاربران
ضعیفعالی 

فیبروز کیستیک:

فیبروز کیستیک(CF)ابتدا بعنوان یک ماهیت مستقل در 1936 مشخص شد و به دلیل تجمع ترشحات موکوسی غلیظ که به انسداد را ه ها و عفونت ثانویه منجر می شود. به نام موکوویسیدوز معروف شد . گرچه آنتی بیوتیک ها و فیزیوتراپی ها در افزایش میانگین امید به زندگی یک کودک مبتلا به CFاز کمتر از5سال در 1955 تا حدود 30سال در حاضر بسیار مؤثر واقع شده است ، اما CFمسبب برجسته ناخوشی مزمن و مرگ و میر در کودکان و اوایل بلوغ محسوب می شود.

CFیکی از رایج ترین اختلالات مغلوب اتوزومی در افراد با منشأ اروپای غربی است که در آن ، بروز بیماری از 1در2000 تا 1در3000 متغیر است .بروز در جمعیت های اروپای جنوبی و شرقی اندکی کمتر بوده و در جمعیت های افریقایی- امریکایی (1در15000) و آسیایی- امریکایی ها (1 در 31000) بسیار کمتر است .

ویژگی های بالینی:

اندام هایی که بیشترین ابتلا را دارند ، ریه ها و پانکراس هستند . بیماری مزمن ریه که توسط آلودگی مکرر ایجاد می گردد، سرانجام به تغییرات فیبروزی در ریه ها با کمبود ثانویه قلبی بیماری که به cor pulmonale  معروف است ، معروف است ، منجر می شود. در صورت بروز این اختلال تنها امید برای بقای دراز مدت، پیوند موفق قلب- ریه می باشد.

در85درصد افراد مبتلا بهCFکارکرد پانکراس آسیب دیده ، به دلیل انسداد مجاری پانکراس توسط ترشحات بسیار غلیظ ، ترشح آنزیمی کاهش می یابد. این حالت به جذب ناهنجار و افزایشی در میزان چربی مدفوع منجر می شود . این مشکلCFهم اکنون به تیمار با مکمل های خوراکی آنزیم ها ی پانکراس پاسخ می دهد.

مشکلات دیگری که درCFبه فراوانی مشاهده می شوند ، عبارتند از: پولیپ های بینی ، پرولاپس راست روده ، سیروز و دیابت شیرین. در حدود 10 درصد کودکان مبتلا بهCFبا بسته شدن روده کوچک به دلیل مکونیوم فشرده و غلیظ ، وضعیتی که به مکونیوم ایلئوس(انسداد روده) خوانده می شود ، در دوره ی نوزادی مشخص می شوند. تقریباً همه ی مردان مبتلا به CFعقیم اند،زیرا دفران های وازو (CBAVD) دوسویه مادرزادی وجود ندارند. امروزه مشخص شده است که در زیر گروه کوچکی از مردان واجد شکل بسیار خفیفی ازCF، CBAVDتنها مشکل برجسته بالینی آن هاست . اشاره می شود که التهاب مزمن پانکراس ، گشادی پراکنده نایژک ها و آسپرژیلوس آلرژیک نایژه یی ریوی، از دیگر علائم کمیاب CFبه حساب می آیند .

ژنتیک بیماری:

CFبراساس الگوی وراثتی مغلوب اتوزومی به ارث می رسد . اختلالات مغلوب اتوزومی دیگر مانند هموکروماتوز که موجب سرباری آهن بافتی می شود . بروز بالاتری نشان می دهند ، اما تاکنون CFخطرناک ترین اختلال مغلوب اتوزومی مشهود در کودکان با منشأ اروپای غربی است. توضیحات احتمالی که برای این بروز بالا پیشنهاد شده است عبارتند از: لوکوس های چندگانه CF، میزان بالای جهش ، انحراف میوزی و برتری هتروزیگوتی. برتری هتروزیگوتی احتمالاً توسط مقاومت افزایش یافته ی هتروزیگوت به باکتری های افزایش دهنده ی ترشح کلرید که محرک اسهال اند، میانجی می شود و اغلب مورد توجه است ، هرچند این مطلب را که چرا CFدر نواحی گرمسیری که اسهال رایج است ، کمیاب می باشد، توضیح نمی دهد.

تعیین نقشه و جداسازی ژن فیبروز کیستیک:

تعیین نقشه و استخراج CFدر تاریخ ژنتیک مولکولی انسانی رخداد شادی آفرین و برجسته یی محسوب می شود ، اگرچه فراموش کردن دشواری های راه و سخت کوشی های پژوهشگران در تنها 25سال گذشته ، آسان است. لوکوسCFدر 1985، با مشخص شدن پیوستگی این ژن به آنزیم چندشکل معروف به پارااکساتاز بر روی کروموزوم 7q31تعیین نقشه شد . اندکی پس از آن ، مشخص شد که دو لوکوس نشانگر DNAی چندشکل ، معروف به METو D7S8، نشانگرهای همجوار و پیوسته نزدیکی به هم هستند . برای حضور جزایر HTFیا CpGکه در نزدیکی انتهای ′5 بسیاری از ژن ها وجود دارند ، ناحیه ی بین این نشانگرها به دقت و موشکافانه مورد بررسی قرار گرفت . این بررسی به شناسایی چندین نشانگر DNAی جدید منجر شد که با لوکوس CFبا فراوانی نوترکیبی کمتر از 1درصد پیوستگی بسیار بالایی نشان دادند. این لوکوس ها با لوکوسCFدر پیوستگی فاقد تعادلی بوده و در 84% موارد جهش CFبا هاپلوتیپ ویژه یی همراه بود. کشف پیوستگی ناتعادلی ، با مفهوم جهش تک خاستگاهی مسؤول نسبت بالایی از همه ژن ها ی CFسازگاری داشت . شناسایی لوکوس های پیوسته به جایگاه CF، مکان آن را ناحیه یی تقریباً 500kbمحدود کرد [ ژن هایی که در بافت های درگیر درCFمانند ریه و پانکراس بیان می شوند و بین گونه ها محافظت شده هستند نیز شناسایی شدند ]. ژن CFسرانجام توسط دو گروه از دانشمندان در امریکای شمالی در سال 1989 با ترکیبی از روش های پرش کروموزومی ، تعیین نقشه فیزیکی، جداسازی توالی های اگزونی و آنالیز جهش ، همسانه سازی شده و به نام ژن تنظیم کننده ی هدایت ترانس ممبرانCF(CFTR) نامگذاری شد. همچنین معلوم گردید که در ناحیه ی ژنومی تقریباً 250کیلو بازی واقع شده و دارای27اگزون است.

پروتئین تنظیم کننده هدایت ترانس ممبران فیبروزکیستیک:

ساختار CFTRیک فراورده ی پروتئینی محتوی 1480 اسیدامینه یی با وزن مولکولی 168kDaرا نشان می دهد. عقیده بر آن است که این پروتئین متشکل از دو قلمرو ترانس ممبران(TM) که آن را در غشای سلولی مستقر می سازد ، دو پیچ متصل شونده به نوکلئوتید (NBF) که به ATPمتصل می شود و یک قلمرو تنظیمی(R) است که توسط پروتئین کیناز-Aفسفزیله می گردد.

نقش اولیه ی پروتئین CFTRعمل کردن بعنوان کانال کلرید است . فعال شدن با فسفریلاسیون قلمرو تنظیمی و در پی آن اتصال ATPبه قلمروهای NBF، کانال تصفیه کننده بیرون دهنده ی کلرید را باز نموده و با بستن کانال اپی تلیالی سدیم بر روی جذب سدیم درون سلولی ، یک تأثیر منفی اعمال می کند . اثر نهایی ، کاهش دادن سطح کلریدسدیم درون سلولی است که کیفیت ترشحات موکوسی سلولی را بهبود می بخشد .

جهش های ژن تنظیم کننده ی هدایت ترانس ممبران فیبروز کیستیک :

نخستین جهشی که در CFTRشناسایی شد، حذف سه جفت باز مجاور در کدون508 بودکه به از دست رفتن یک پسمانه ی فنیل آلانین منجر می گردد . این جهش امروزه به508delPhe(پیشتر به F508Δ ) معروف است که مسؤول تقریباً 70% همه جهش ها در CFTR، با بالاترین بروز88% در دانمارک است . این جهش را می توان نسبتاً آسان با روش PCRو استفاده از پرایمرهای پیرامون کدون508 نشان داد .

در ژن CFTRبیش از 1500 جهش دیگر مشتمل بر جهش های دگر معنی ، تغییر چارچوب ( یا قاب)، جایگاه پیرایش ، بی معنی و حذف شناسایی شده اند. بیش تر این جهش ها بسیار کمیاب هستند ، اگرچه شمار اندکی از آنها مسؤول نسبت کوچکی اما مهمی از جهش ها در یک جمعیت ویژه هستند . برای نمونه G452Xو G551Dمسؤول 12% و 3% همه جهش ها ی CFبه ترتیب در جمعیت های یهودی اشکنازی و قفقازی امریکای شمالی هستند. کیت های تجاری PCRچندگانه تولید شده اند که تقریباً 90% همه ی حاملان را شناسایی می کنند. استفاده از این کیت ها این امکان را فراهم آورده است که خطر حامل بودن را برای یک فرد سالم از خطر جمعیت 1 در 25 تا کمتر از 1 در 200 کاهش داد .

همبستگی ژنوتیپ و فنوتیپ :

جهش های CFTRمی توانند کارکرد فراورده ی پروتئینی را به شیوه های زیر متأثر کنند:

1.     ایجاد کاهش نسبی یا کامل در سنتز آن ، برای نمونه G542Xو IV58-6(5T).

2.    جلوگیری از رسیدن آن به غشای اپی تلیال ، برای نمونه Phe508del.

3.   ایجاد اشتباه در کارکرد آن در زمانی که به مکان نهایی خود می رسد، برای نمونهG551Dو R117H.

اثر نهایی همه این جهش ها کاهش دادن فعالیت کارکردی طبیعی پروتئین CFTRاست . گستره یی که در آن فعالیت پروتئین طبیعی CFTRکاهش می یابد، به خوبی با فنوتیپ بالینی همبستگی دارد . سطوح کمتر از3% با CFشدید کلاسیک همراه است و به دلیل آن که با نارسایی پانکراس مجتمع است ، به عنوان تیپPIخوانده می شود. سطوح فعالیت بین 3% تا 8% موجب شکل خفیف تر غیر مرسوم CF می شود که در آن بیماری تنفسی وجود دارد ، اما کارکرد پانکراس نسبتاً طبیعی است . این شکل به عنوان PS(کارآبودن پانکراس) ذکر می شود. سرانجام ، سطوح فعالیت بین8% تا 12% موجب خفیف ترین فنوتیپ CFمی شود که تنها ناهنجاری بالینی و قابل ذکر CBAVDدر مردان است .

ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ پیچیده است . هوموزیگوت ها F508Δ ، مانند هتروزیگوت های مرکب با Phe508delو G551Dیا G542X، تقریباً همیشه شکل شدید کلاسیک CFدارند . پیامد دیگر ترکیبات هتروزیگوت مرکب را به سختی می توان پیش بینی کرد. ابهام تعامل و میان کنش بین آلل های CFTRرا می توان توسط واریانت IVS8-poly T6نشان داد. این واریانت محتوی ناحیه پلی تیمیدینی در اینترون8خود است که کارایی پیرایش اگزون 9 را متأثر ساخته و موجب کاهش سنتز پروتئین طبیعی CFTRمی شود . سه شامل 5T، 7Tو9Tشناسایی شده اند. واریانت 9Tبا فعالیت طبیعی همراه است ، اما آلل 5Tموجب کاهش در تعداد رونوشت ها ی محتوی اگزون 9 می گردد .واریانت 5Tفراوانی جمعیتی تقریباً 5% داشته ، اما اغلب در بیماران با CBAVD(40تا50%) یا گشادی پراکنده نایژک ها (30%) یافت می شود .دور از انتظار و به نحو غیرعادی معلوم شده است که تعداد پسمانه های تیمیدین نشان جهش دیگر ،R117Hرا تحت تأثیر قرار می دهد. زمانی که R117Hدر حالت سیس با 5T(در یک آلل یکسان) است ، شکل PSفیبروزکیستیک را در زمانی که جهش CFدیگری بر روی آلل دیگر قرار دارد موجب می شود. با وجود این ، در هتروزیگوت های مرکب (برای نمونه Phe508del/R117H) که R117Hدر حالت سیس با 7Tاست ،می تواند به فنوتیپ خفیف تر اما متغیری با طیف CBAVDتا PS CFمنجر شود .فنوتیپ خفیف تر احتمالاً از بیان مقادیر بالاتر پروتئین کامل R117Hبا مقداری فعالیت باقی مانده ناشی می شود . تعداد رو به افزایش جهش های CFTRو گوناگونی فنوتیپ های همراه موجب شده است برخی مؤلفین طیفی از بیماری CFTRرا پیشنهاد کنند، با این تشخیص که برچسب CFممکن است برای بیماران با علائم خفیف تر نامناسب باشد .

کاربردهای بالینی و چشم اندازهای آینده:

پیش از تعیین لوکوس CFو جداسازی CFTRپس از آن ، امکان شناسایی حاملان یا تشخیص پیش از تولد قابل اعتمادی وجود نداشت . امروزه والدین کودک مبتلا تقریباً همواره می توانند تشخیص پیش از تولد را یا با آنالیز مستقیم جهش DNA[ از پرزهای کوریونی یا توسط بررسی پیوستگی با استفاده از نشانگرهای درون ژنی چندشکل، حتی اگر نتوان یک یا هر دو جهش را در کودک مبتلا شناسایی دهند ] انجام داد. همچنین ، آگاهی از یک یا هر دو جهش در کودک مبتلا ، انجام شناسایی حامل در وابستگان خانوادگی را ممکن می سازد. امروزه در بسیاری از بخش های جهان فرایند استاندارد برای همه ی خانواده هایی که جهشی در آنها شناسایی شده است ، پیشنهاد رویکردی است  که بعنوان غربالگری آبشاری معروف می باشد . غربالگری جمعیت برای حاملان CFو غربالگری نوزادی برای هوموزیگوت های CFبه شکل گسترده یی به کار گرفته شده است . CFبه دلیل دسترسی نسبی اندام های اصلی هدف یعنی ریه ها ، بهترین نامزد برای ژن درمانی است . مطالعات انتقال ژن که با استفاده از آدنوویروس ها و مجموعه های DNAی مکمل (cDNA) CFTRلیپوزوم انجام شد ، به بازسازی ترشح کلرید در موش های ترانش ژنتیک CFمنجر شد. شماری از کارآزمایی های بالینی در گروه های کوچک از بیماران داوطلب CFانجام شده است . اگرچه در بیماران تیمارشده شواهد تجربی از بیان CFTRارایه شده است ، اما این حالت عموماً گذرا است. مشکلات عبارتند از: کارآرایی ضعیف ناقل و واکنش های التهابی، به ویژه زمانی که از آدنوویروس ها به عنوان ناقل استفاده شده است . با وجود این چالش های اولیه ، خوش بینی محتاطانه یی وجود دارد که ژن درمانی مؤثر برای CFدر خلال دهه ی آینده تکوین خواهد یافت .